合理补硒，改善肺病
肺癌在我们国家发病率和死亡率都排第一。来呼吸科就诊的患者中三分之一是肺癌患者，肿瘤科就诊的50%是肺癌患者。对于患有肺病的患者，可能会出现发烧，咳痰带血，胸痛、胸闷、气急等症状，每天补充适量的微量元素硒能有效的改善肺病。
硒是人体必需的微量元素，是谷胱甘肽过氧化酶（GSH-Px）的活性成分。后者可以分解体内脂质，具有抗氧化、清除氧自由基的作用，从而保护机体生物膜免受过氧化物的损害。硒还可以调节免疫功能，增加免疫球蛋白的产生，并能阻碍致癌物质的体内代谢过程，阻断化学致癌物质与细胞DNA键合，抑制端粒酶活性，促进癌细胞凋亡。
流行病学研究
多调查研究表明, 血硒水平低的人群肺癌发病率较高。KNEKT等1968年—1972年间对芬兰39268名男女进行观察, 随访中位数为10年, 结果显示男性癌症患者血清硒为5911μg/L, 显著低于男性对照组6215μg/L(P<01001),而女性癌症患者与对照组间无显著差异。最高十分位数血清硒水平发生肺癌的相对危险性是最低十分位数血清硒水平的0111倍(P<01001)。作者认为低硒可增加男性患肺癌的危险性。KNEKT等于1968—1971年和1973—1976年间冻存了芬兰9101份非癌患者血样。经过20年的随访, 有95例发生肺癌。检测冻存的肺癌病例和非癌病例血样中硒含量, 结果分别为5312μg/L和5718μg/L, 血清硒最高和最低百分位相对危险度是0141 ( 95%置信区间0117～0194 ),提示低硒状态会增加肺癌的发生。ZACHARA等进行的病例2对照研究发现肺癌组血浆硒显著低于对照组。
在中国, 魏华臣等在国内外首次报道了硒水平与肺癌的相关性研究, 分析了肺癌病人、良性肺病病人及健康人共228例肺样、560例发样和464例血样中硒含量, 结果发现肺癌组织中硒含量最高, 癌旁肺组织次之, 良性病肺组织和对照组最低, 良性病肺组织和健康肺组织中硒水平无显著性差异。肺癌病人血硒含量显著低于健康人和良性肺疾病病人。叶蔚云等分析了广州58例肺癌患者及62例非肿瘤非呼吸道疾病患者对照的血清硒水平, 结果病例组及对照组血清硒水平分别为(01088±01020)mg/L及(01102±01023) mg/L,病例组血清硒明显低于对照组,差别有显著性( P =01001)。将血清硒按正常含量参考值[(01079±0103)mg/L]的上限01109L为界值,将血清硒含量转化为计数资料, 结果说明低硒(<1L)患肺癌的危险性为血清硒(≥01109 mg/L )的2176倍。
张颖等对合肥310例肺癌患者和48名正常对照进行了分析, 发现肺癌患者血清硒[ (01074±01022)μg/mL ]明显低于正常对照组[(01112 ±01043)μg/mL], 差异有显著性(P <01001) 。有负荷组和无负荷组比较(各种临床检查未发现任何肿瘤存在证据者定为无负荷组, 反之定为有负荷组) , 血清硒变化不明显(P>0105),但低于正常对照组, 差异有显著性( P < 01001)。有研究发现,北京地区健康成人吸烟者血清硒含量低于不吸烟者, 老年人低于中青年人。在排除了年龄、性别及吸烟习惯诸因素之后, 肺癌患者血清硒及血浆硒含量显著低于健康对照组。以上结果表明, 血清硒水平与肺癌发生有关系, 并且不同地区人群硒水平可能有差异。
也有不少研究发现血清硒与肺癌间没有关系, 如MENKES, NOMURA在美国, KOK在荷兰, KABUTO在日本等的研究。
某些研究发现烟草中硒的含量与肺癌高发和焦油的含量呈负相关。BOGDEN等发现肺癌高发国家的烟草中平均硒含量[ ( 2103 ±0163) nmol/g ] 明显低于肺癌低发国家烟草硒含量[ (6120±2178) nmol /g] (P<01000 1)。国内有研究发现卷烟中天然硒的含量与焦油(主要成分是芳香化合物、苯并芘和酚类物质)含量呈负相关关系, 尤其是硒含量在011～110 ×102 6范围时,焦油下降特别明显。
发生肺癌并非某一因素单独作用, 而是多个因素综合作用的结果, 因此有人强调, 低硒虽不能直接致癌, 但可增加机体对致癌物质的敏感性。
实验室研究
1、动物实验
在诱发动物肿瘤的试验和移植性肿瘤模型中, 发现硒具有肺癌防治作用。朱茂祥等用烟草特异亚硝胺42甲基亚硝胺212 (32吡啶) 212丁酮[42 (methylnitrosamino)212 (32pyridyl)212butanone, 简称NNK] 诱发昆明小鼠发生肺癌, 小鼠分别饮用含硒015×1026、110×102 6和310×1026纳米硒(NS) ,肺癌发生率和肺肿瘤灶计数分别下降到6912%、5616%、4617%和(2129 ±2123) 、( 1137 ±2147)、( 1109 ±1131)个/肺。研究发现在注射NNK后的1个月内, 小鼠多种免疫功能出现不同程度的改变, 而NS 对NNK所致小鼠免疫功能失衡的调节作用明显。认为NS对NNK诱发小鼠肺癌防治作用的机理可能与硒的免疫调节作用有关。
一项用苯并( a)芘(BP)诱导实验发现, Wista 大鼠的血硒和肺硒含量明显升高， 肺中谷胱甘肽硫转移酶(GST)活性增高( P <0101) , BP对芳烃羟化酶(AHH)的诱导受到抑制，补硒使肺S 2 9组分的体外非程序DNA损伤/修复(UDS)效应值降低, 从而抑制了BP对细胞DNA的损伤。
2、体外试验
许多资料表明, 硒对肿瘤细胞的生长有抑制作用, 并呈剂量依赖关系。陈维香等对肺癌SPCA 21细胞生长的抑制作用实验中发现, 低浓度二氧化硒( SeO2 ) 使细胞周期阻滞于S期, 使S期细胞增多。随着SeO2 浓度的升高, 细胞的凋亡率升高, 而S期细胞比例反而减少, 且凋亡率升高的比例与S期细胞减少的比例大致相符。认为SeO2 可能主要是诱导S期细胞凋亡, 从而发挥抗肿瘤作用。
有研究发现硒对人肺腺癌细胞SPC 2A I生长有双向作用：当硒为015μg/mL时, 对人肺癌细胞生长有明显刺激作用; 当硒含量等于或大于110μg/mL时,肺癌细胞生长明显受到抑制, 并随着含量加大, 抑制作用也逐渐加大。敖鹏等发现1μg/mL亚硒酸钠对体外培养的人肺腺癌LTEP 2a22和SPC 2A21的分裂、增殖以及周期中各期进程有阻滞作用, 但对人胚肺细胞无此作用。
3、人体干预试验
目前评价硒与肺癌关系的大规模干预试验结果报道较少。L RK等在美国进行对皮肤癌的干预研究发现, 补充硒不能防止皮肤癌的发展, 但却显著降低总癌的死亡率及肺癌、乳腺癌等多种癌症的发生率和死亡率。
KAMANGAR等1986—1991年间对中国食管癌高发区林县29584名健康成人进行了维生素和矿物质随双盲安慰剂对照营养干预试验, 干预时间为5.25年。结果发现硒未降低肺癌的死亡率。
4、发病机制研究
一些研究表明, 肺癌组织具有富集硒的作用。魏华臣等提出在肺癌发生发展过程中, 体内存在着血硒向癌组织和受累器官迁移的规律。血硒降低可能与癌组织和受累的肺脏富集血中的硒有关。作者对这种血硒降低肺硒升高的机制作了解释, 并认为微量元素硒在体内的分布属于“三隔室模型”, 并据此提出“癌变体硒迁徙假说”。
郭健等对肺癌患者手术前、手术后2 周及手术后2月血清中硒锶水平的分析结果显示, 手术前血硒含量最低, 手术后逐渐升高, 2月时接近正常。作者认为, 当机体组织受激致突时, 硒便以“身体卫士”身份在病变部位集聚, 以抑制恶变, 从而导致体内硒水平下降。而机体硒水平降低又导致抑制突变能力下降, 病变部位分裂生长加快, 直至成为癌症。
MAJEWSKA等的研究并未发现肺癌组织和良性肺组织硒含量有差别。
自由基学说是肿瘤发病的理论之一。机体低硒状态下谷胱甘肽过氧化物酶(GSH 2 Px)活性下降, 导致机体自由基稳态失衡, 从而诱发自由基反应, 造成包括DNA在内的一系列大分子损伤,引发遗传物质突变, 长此以往形成癌变。一项关于未经治疗的非小细胞肺癌患者血清硒水平、谷胱甘肽过氧化物酶活性及氧化还原电位水平的研究发现, 所有患者硒和谷胱甘肽过氧化物酶活性的平均水平都明显下降。
然而, 所有患者的氧化还原电位的平均水平明显上升。从而揭示未经治疗的癌症患者的氧化能力和抗氧化能力之间数量失衡。荆洁线等测定肺癌患者血中硒水平, 谷胱甘肽过氧化物酶(GSH 2Px)、超氧化物歧化酶( SOD)、脂质过氧化产物丙二醛(MDA)活性, 血清中白介素2受体(SIL22R)和肿瘤坏死因子(TNF 2α)。结果发现肺癌患者血清中硒水平、GSH2 Px、SOD活性明显低于对照组, 而MDA明显高于对照组(P <01001)。
癌肿完全切除后, 血中硒水平,GSH 2 Px, SOD活性明显升高, MDA, S IL22R, TNF 2α水平明显下降(P<0105; P<01001) 。直线相关分析表明, 肺癌患者中硒、GSH2Px、SOD与SIL 22R、TNF 2α呈负相关( P <0105;P<01001),MDA与SIL22R, TNF2α呈正相关(P<0105) 。作者认为肺癌患者抗氧化体系严重损伤。硒、抗氧化酶与细胞免疫关系密切, 同时与肿瘤负荷有关。
多数文献报道低硒使肺癌的发生率增加。虽然有少量研究发现不同或相反的结果, 但目前的证据表明足量的硒具有预防肺癌发生的作用。机体低硒状态是肺癌发生的原因或是其结果尚不清楚。如果低硒是导致肺癌发生的原因, 那么其影响的途径为: 外环境(土壤、食物、空气、水)硒含量少→ 通过食物链, 导致人体硒营养状况低下→机体对致癌物质的敏感性增加→致癌。
如果低硒是肺癌状态下机体的代偿性反应, 那么其途径为: 肺癌状态下肺癌组织非特异性摄取硒或/及肺癌组织聚积硒→诱导自由基捕获酶谷胱甘肽过氧化物酶(GSH 2 Px)活性→对抗癌变和癌瘤生长过程中脂质过氧化和自由基的产生, 起到代偿性保护作用→导致机体硒营养状况低下→机体硒需要量增加, 加上癌瘤状态下饮食改变(如: 摄食减少, 对富硒食物肉类的厌恶等)→导致硒摄入不足→进一步加重机体缺硒状态→促进肿瘤的生长。
由此可见，无论机体低硒状态是肺癌发生的原因或是结果，低硒均是肺癌的一个促癌因素。因此，深入地研究硒的抑癌机制，对肺癌患者进行合理的硒治疗和对肺癌高危人群进行适当的硒干预具有重要的意义。
肺癌在我们国家发病率和死亡率都排第一。来呼吸科就诊的患者中三分之一是肺癌患者，肿瘤科就诊的50%是肺癌患者。对于患有肺病的患者，可能会出现发烧，咳痰带血，胸痛、胸闷、气急等症状，每天补充适量的微量元素硒能有效的改善肺病。
硒是人体必需的微量元素，是谷胱甘肽过氧化酶（GSH-Px）的活性成分。后者可以分解体内脂质，具有抗氧化、清除氧自由基的作用，从而保护机体生物膜免受过氧化物的损害。硒还可以调节免疫功能，增加免疫球蛋白的产生，并能阻碍致癌物质的体内代谢过程，阻断化学致癌物质与细胞DNA键合，抑制端粒酶活性，促进癌细胞凋亡。
流行病学研究
多调查研究表明, 血硒水平低的人群肺癌发病率较高。KNEKT等1968年—1972年间对芬兰39268名男女进行观察, 随访中位数为10年, 结果显示男性癌症患者血清硒为5911μg/L, 显著低于男性对照组6215μg/L(P<01001),而女性癌症患者与对照组间无显著差异。最高十分位数血清硒水平发生肺癌的相对危险性是最低十分位数血清硒水平的0111倍(P<01001)。作者认为低硒可增加男性患肺癌的危险性。KNEKT等于1968—1971年和1973—1976年间冻存了芬兰9101份非癌患者血样。经过20年的随访, 有95例发生肺癌。检测冻存的肺癌病例和非癌病例血样中硒含量, 结果分别为5312μg/L和5718μg/L, 血清硒最高和最低百分位相对危险度是0141 ( 95%置信区间0117～0194 ),提示低硒状态会增加肺癌的发生。ZACHARA等进行的病例2对照研究发现肺癌组血浆硒显著低于对照组。
在中国, 魏华臣等在国内外首次报道了硒水平与肺癌的相关性研究, 分析了肺癌病人、良性肺病病人及健康人共228例肺样、560例发样和464例血样中硒含量, 结果发现肺癌组织中硒含量最高, 癌旁肺组织次之, 良性病肺组织和对照组最低, 良性病肺组织和健康肺组织中硒水平无显著性差异。肺癌病人血硒含量显著低于健康人和良性肺疾病病人。叶蔚云等分析了广州58例肺癌患者及62例非肿瘤非呼吸道疾病患者对照的血清硒水平, 结果病例组及对照组血清硒水平分别为(01088±01020)mg/L及(01102±01023) mg/L,病例组血清硒明显低于对照组,差别有显著性( P =01001)。将血清硒按正常含量参考值[(01079±0103)mg/L]的上限01109L为界值,将血清硒含量转化为计数资料, 结果说明低硒(<1L)患肺癌的危险性为血清硒(≥01109 mg/L )的2176倍。
张颖等对合肥310例肺癌患者和48名正常对照进行了分析, 发现肺癌患者血清硒[ (01074±01022)μg/mL ]明显低于正常对照组[(01112 ±01043)μg/mL], 差异有显著性(P <01001) 。有负荷组和无负荷组比较(各种临床检查未发现任何肿瘤存在证据者定为无负荷组, 反之定为有负荷组) , 血清硒变化不明显(P>0105),但低于正常对照组, 差异有显著性( P < 01001)。有研究发现,北京地区健康成人吸烟者血清硒含量低于不吸烟者, 老年人低于中青年人。在排除了年龄、性别及吸烟习惯诸因素之后, 肺癌患者血清硒及血浆硒含量显著低于健康对照组。以上结果表明, 血清硒水平与肺癌发生有关系, 并且不同地区人群硒水平可能有差异。
也有不少研究发现血清硒与肺癌间没有关系, 如MENKES, NOMURA在美国, KOK在荷兰, KABUTO在日本等的研究。
某些研究发现烟草中硒的含量与肺癌高发和焦油的含量呈负相关。BOGDEN等发现肺癌高发国家的烟草中平均硒含量[ ( 2103 ±0163) nmol/g ] 明显低于肺癌低发国家烟草硒含量[ (6120±2178) nmol /g] (P<01000 1)。国内有研究发现卷烟中天然硒的含量与焦油(主要成分是芳香化合物、苯并芘和酚类物质)含量呈负相关关系, 尤其是硒含量在011～110 ×102 6范围时,焦油下降特别明显。
发生肺癌并非某一因素单独作用, 而是多个因素综合作用的结果, 因此有人强调, 低硒虽不能直接致癌, 但可增加机体对致癌物质的敏感性。
实验室研究
1、动物实验
在诱发动物肿瘤的试验和移植性肿瘤模型中, 发现硒具有肺癌防治作用。朱茂祥等用烟草特异亚硝胺42甲基亚硝胺212 (32吡啶) 212丁酮[42 (methylnitrosamino)212 (32pyridyl)212butanone, 简称NNK] 诱发昆明小鼠发生肺癌, 小鼠分别饮用含硒015×1026、110×102 6和310×1026纳米硒(NS) ,肺癌发生率和肺肿瘤灶计数分别下降到6912%、5616%、4617%和(2129 ±2123) 、( 1137 ±2147)、( 1109 ±1131)个/肺。研究发现在注射NNK后的1个月内, 小鼠多种免疫功能出现不同程度的改变, 而NS 对NNK所致小鼠免疫功能失衡的调节作用明显。认为NS对NNK诱发小鼠肺癌防治作用的机理可能与硒的免疫调节作用有关。
一项用苯并( a)芘(BP)诱导实验发现, Wista 大鼠的血硒和肺硒含量明显升高， 肺中谷胱甘肽硫转移酶(GST)活性增高( P <0101) , BP对芳烃羟化酶(AHH)的诱导受到抑制，补硒使肺S 2 9组分的体外非程序DNA损伤/修复(UDS)效应值降低, 从而抑制了BP对细胞DNA的损伤。
2、体外试验
许多资料表明, 硒对肿瘤细胞的生长有抑制作用, 并呈剂量依赖关系。陈维香等对肺癌SPCA 21细胞生长的抑制作用实验中发现, 低浓度二氧化硒( SeO2 ) 使细胞周期阻滞于S期, 使S期细胞增多。随着SeO2 浓度的升高, 细胞的凋亡率升高, 而S期细胞比例反而减少, 且凋亡率升高的比例与S期细胞减少的比例大致相符。认为SeO2 可能主要是诱导S期细胞凋亡, 从而发挥抗肿瘤作用。
有研究发现硒对人肺腺癌细胞SPC 2A I生长有双向作用：当硒为015μg/mL时, 对人肺癌细胞生长有明显刺激作用; 当硒含量等于或大于110μg/mL时,肺癌细胞生长明显受到抑制, 并随着含量加大, 抑制作用也逐渐加大。敖鹏等发现1μg/mL亚硒酸钠对体外培养的人肺腺癌LTEP 2a22和SPC 2A21的分裂、增殖以及周期中各期进程有阻滞作用, 但对人胚肺细胞无此作用。
3、人体干预试验
目前评价硒与肺癌关系的大规模干预试验结果报道较少。L RK等在美国进行对皮肤癌的干预研究发现, 补充硒不能防止皮肤癌的发展, 但却显著降低总癌的死亡率及肺癌、乳腺癌等多种癌症的发生率和死亡率。
KAMANGAR等1986—1991年间对中国食管癌高发区林县29584名健康成人进行了维生素和矿物质随双盲安慰剂对照营养干预试验, 干预时间为5.25年。结果发现硒未降低肺癌的死亡率。
4、发病机制研究
一些研究表明, 肺癌组织具有富集硒的作用。魏华臣等提出在肺癌发生发展过程中, 体内存在着血硒向癌组织和受累器官迁移的规律。血硒降低可能与癌组织和受累的肺脏富集血中的硒有关。作者对这种血硒降低肺硒升高的机制作了解释, 并认为微量元素硒在体内的分布属于“三隔室模型”, 并据此提出“癌变体硒迁徙假说”。
郭健等对肺癌患者手术前、手术后2 周及手术后2月血清中硒锶水平的分析结果显示, 手术前血硒含量最低, 手术后逐渐升高, 2月时接近正常。作者认为, 当机体组织受激致突时, 硒便以“身体卫士”身份在病变部位集聚, 以抑制恶变, 从而导致体内硒水平下降。而机体硒水平降低又导致抑制突变能力下降, 病变部位分裂生长加快, 直至成为癌症。
MAJEWSKA等的研究并未发现肺癌组织和良性肺组织硒含量有差别。
自由基学说是肿瘤发病的理论之一。机体低硒状态下谷胱甘肽过氧化物酶(GSH 2 Px)活性下降, 导致机体自由基稳态失衡, 从而诱发自由基反应, 造成包括DNA在内的一系列大分子损伤,引发遗传物质突变, 长此以往形成癌变。一项关于未经治疗的非小细胞肺癌患者血清硒水平、谷胱甘肽过氧化物酶活性及氧化还原电位水平的研究发现, 所有患者硒和谷胱甘肽过氧化物酶活性的平均水平都明显下降。
然而, 所有患者的氧化还原电位的平均水平明显上升。从而揭示未经治疗的癌症患者的氧化能力和抗氧化能力之间数量失衡。荆洁线等测定肺癌患者血中硒水平, 谷胱甘肽过氧化物酶(GSH 2Px)、超氧化物歧化酶( SOD)、脂质过氧化产物丙二醛(MDA)活性, 血清中白介素2受体(SIL22R)和肿瘤坏死因子(TNF 2α)。结果发现肺癌患者血清中硒水平、GSH2 Px、SOD活性明显低于对照组, 而MDA明显高于对照组(P <01001)。
癌肿完全切除后, 血中硒水平,GSH 2 Px, SOD活性明显升高, MDA, S IL22R, TNF 2α水平明显下降(P<0105; P<01001) 。直线相关分析表明, 肺癌患者中硒、GSH2Px、SOD与SIL 22R、TNF 2α呈负相关( P <0105;P<01001),MDA与SIL22R, TNF2α呈正相关(P<0105) 。作者认为肺癌患者抗氧化体系严重损伤。硒、抗氧化酶与细胞免疫关系密切, 同时与肿瘤负荷有关。
多数文献报道低硒使肺癌的发生率增加。虽然有少量研究发现不同或相反的结果, 但目前的证据表明足量的硒具有预防肺癌发生的作用。机体低硒状态是肺癌发生的原因或是其结果尚不清楚。如果低硒是导致肺癌发生的原因, 那么其影响的途径为: 外环境(土壤、食物、空气、水)硒含量少→ 通过食物链, 导致人体硒营养状况低下→机体对致癌物质的敏感性增加→致癌。
如果低硒是肺癌状态下机体的代偿性反应, 那么其途径为: 肺癌状态下肺癌组织非特异性摄取硒或/及肺癌组织聚积硒→诱导自由基捕获酶谷胱甘肽过氧化物酶(GSH 2 Px)活性→对抗癌变和癌瘤生长过程中脂质过氧化和自由基的产生, 起到代偿性保护作用→导致机体硒营养状况低下→机体硒需要量增加, 加上癌瘤状态下饮食改变(如: 摄食减少, 对富硒食物肉类的厌恶等)→导致硒摄入不足→进一步加重机体缺硒状态→促进肿瘤的生长。
由此可见，无论机体低硒状态是肺癌发生的原因或是结果，低硒均是肺癌的一个促癌因素。因此，深入地研究硒的抑癌机制，对肺癌患者进行合理的硒治疗和对肺癌高危人群进行适当的硒干预具有重要的意义。
