中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019)
作者：中华医学会内分泌学分会
正文
近年来，中国高尿酸血症与痛风患病率急剧增加，亟需制订基于国人研究证据的临床循证指南。为此，中华医学会内分泌学分会遵循国际通用GRADE分级方法，采用临床循证指南制订流程，由方法学家在内的多学科专家参与制订了本指南。本指南包含3条推荐总则和针对10个临床问题的推荐意见，涵盖了高尿酸血症与痛风的诊断、治疗和管理；首次提出了亚临床痛风、难治性痛风的概念和诊治意见；首次对碱化尿液相关问题进行了推荐；首次对痛风常见合并症药物选择进行了推荐。本指南旨在为临床医生和相关从业者对高尿酸血症与痛风的诊疗决策提供最佳依据。
高尿酸血症是嘌呤代谢紊乱引起的代谢异常综合征。无论男性还是女性，非同日2次血尿酸水平超过420 μmol/L，称之为高尿酸血症。血尿酸超过其在血液或组织液中的饱和度可在关节局部形成尿酸钠晶体并沉积，诱发局部炎症反应和组织破坏，即痛风；可在肾脏沉积引发急性肾病、慢性间质性肾炎或肾结石，称之为尿酸性肾病。许多证据表明，高尿酸血症和痛风是慢性肾病、高血压、心脑血管疾病及糖尿病等疾病的独立危险因素，是过早死亡的独立预测因子[1]。高尿酸血症和痛风是多系统受累的全身性疾病，已受到多学科的高度关注，其诊治也需要多学科共同参与。
高尿酸血症与痛风是一个连续、慢性的病理生理过程，其临床表型具有显著的异质性。随着新的更敏感、更特异的影像学检查方法的广泛应用，无症状高尿酸血症与痛风的界限渐趋模糊[2,3]。因此，对其管理也应是一个连续的过程，需要长期、甚至是终生的病情监测与管理。
高尿酸血症在不同种族患病率为2.6%～36%[4,5,6]，痛风为0.03%～15.3%[7]，近年呈现明显上升和年轻化趋势[4,8,9]。Meta分析显示，中国高尿酸血症的总体患病率为13.3%，痛风为1.1%[10]，已成为继糖尿病之后又一常见代谢性疾病。目前，我国广大医务工作者对高尿酸血症与痛风尚缺乏足够的重视，在对其诊断、治疗及预防等的认知方面存在许多盲区与误区，存在诊疗水平参差不齐、患者依从性差、转归不良等状况[11,12]。
近10年来，临床循证指南为临床医生提供了合理、安全、规范的诊疗准则，已成为发达国家临床决策的主要依据[13]。目前具有全球影响力的痛风诊疗指南主要为2012年美国风湿病学会(ACR)和2015年ACR/欧洲抗风湿联盟(EULAR)制订的指南，但均未涉及无症状高尿酸血症[14,15,16,17]。此外，以GRADE系统为代表的证据分级系统已成为国内外指南常用分级方法。自2009年以来，我国多个学科专家共识或指南从本专业角度对高尿酸血症与痛风诊疗进行了一定的规范，对该病的诊治发挥了一定的指导作用[18,19,20,21,22,23]。然而，尚缺乏基于临床循证指南制订方法且由多学科参与的高尿酸血症与痛风诊疗指南。鉴于此，中华医学会内分泌学分会遵循国际通用GRADE分级系统，采用临床循证指南制订方法和工作流程，由方法学家在内的多学科专家参与，制订了《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019)》。本指南旨在为临床医生和相关从业者在高尿酸血症与痛风预防、诊断及治疗方面提供临床决策依据，减少不恰当治疗，识别和规避潜在的有害治疗，提高治疗的规范性，并有效利用医疗资源。
本指南针对高尿酸血症与痛风10个临床问题，以3条总则和10条推荐意见呈现。前者是所有患者都应遵守的治疗原则，后者是针对特定目标人群和临床情况的建议。图1汇总了本指南推荐的高尿酸血症与痛风诊治流程。

注：ULT:降尿酸治疗；NSAID:非甾体类抗炎药；CKD:慢性肾脏病；COX-2：环氧合酶2；IL-1：白细胞介素1；TNF-α：肿瘤坏死因子α；VAS：视觉模拟评分法
图1 高尿酸血症与痛风诊治流程图
一、推荐总则
1．建议所有高尿酸血症与痛风患者保持健康的生活方式：包括控制体重、规律运动；限制酒精及高嘌呤、高果糖饮食的摄入；鼓励奶制品和新鲜蔬菜的摄入及适量饮水；不推荐也不限制豆制品(如豆腐)的摄入。
痛风是与生活方式相关的疾病，与长期高热量饮食和大量酒精摄入密切相关。Choi等[24]队列研究显示，体重增加是痛风发生的独立危险因素(RR＝1.99，P<0.01)，体重减轻则有保护作用(RR＝0.61, P<0.01)。Meta分析也表明，体重下降可显著提高尿酸控制的达标率，降低痛风急性发作频率[25]。与西方饮食(指大量摄入红肉及加工肉类、炸薯条、精粮、甜食和餐后甜点)相比，DASH饮食(指大量摄入水果、蔬菜、坚果、豆类、低脂奶制品和全麦/杂粮，限制摄入钠、含糖甜食及饮料、红肉及加工肉类)明显降低痛风发生率。Meta分析显示，酒精摄入与痛风发病风险呈正相关[26]。其中重度饮酒者，痛风发病风险增加2.64倍。甜味剂果糖应用广泛，meta分析显示，富含果糖的饮料和水果明显增加血尿酸水平，与痛风发病风险呈正相关(RR＝1.62, P<0.000 1)[27]。有研究提示，豆类食品的嘌呤含量因加工方式而异[28]，因此不推荐也不限制豆制品的摄入。
2．建议所有高尿酸血症与痛风患者知晓并终生关注血尿酸水平的影响因素，始终将血尿酸水平控制在理想范围：血尿酸水平升高是高尿酸血症和痛风及其相关合并症发生、发展的根本原因。血尿酸长期达标可明显减少痛风发作频率、预防痛风石形成、防止骨破坏、降低死亡风险及改善患者生活质量，是预防痛风及其相关合并症的关键。所有患者应知晓需要终生将血尿酸水平控制在目标范围240～420 μmol/L，并为此可能需要长期甚至终身服用降尿酸药物。2018年的meta分析结果显示，降尿酸药物依从性平均为47%(17%～83.5%)[29]。与仅有全科医生参与的常规管理相比，有专职护士参与的患者管理，2年内血尿酸控制达标率由29.7%升至95%，痛风发作频率(每年>2次)由24.3%降至8%，痛风患者每人每年节约治疗费用5 066英镑[30]。大部分患者需终生降尿酸药物治疗；部分患者，若低剂量药物能够维持长期尿酸达标且没有痛风石的证据，可尝试停用降尿酸药物，但仍需定期监测血尿酸水平，维持血尿酸水平在目标范围。
3．建议所有高尿酸血症与痛风患者都应了解疾病可能出现的危害，并定期筛查与监测靶器官损害和控制相关合并症：应告知所有患者高尿酸血症和痛风是一种慢性、全身性疾病，可导致多个靶器官的损伤，可能影响预期寿命，应定期监测靶器官损害并及时处理相关合并症。高尿酸血症与痛风、肾结石和慢性肾病有明确的因果关系，同时越来越多的研究发现，血尿酸升高是心脑血管疾病、糖尿病等疾病的独立危险因素[31]。合并肾损害的无症状高尿酸血症患者，降尿酸治疗可明显改善其肾功能、延缓慢性肾功能不全的进展[31]，显著降低高血压患者收缩压和舒张压水平[32]。因此推荐定期筛查与监测靶器官损害和相关合并症，以期早期发现、早期治疗，改善患者总体预后。
二、推荐意见
问题1：痛风的诊断及高尿酸血症的临床分型。
痛风的诊断推荐采用2015年ACR/EULAR的分类标准(1B)；无症状高尿酸血症患者，关节超声、双能CT或X线发现尿酸钠晶体沉积和(或)痛风性骨侵蚀可作为亚临床痛风的诊断依据(2C)；建议年轻起病或有家族史的痛风患者依据24 h尿尿酸排泄量和肾脏尿酸排泄分数(FEUA)进行高尿酸血症的临床分型(2B)。
2015年ACR/EULAR共同推出新版痛风分类标准[33]，将"至少发生1次关节肿胀、疼痛或触痛"作为诊断流程准入的必要条件。"在关节或滑膜液中发现尿酸钠结晶，或出现痛风石"作为确诊的充分条件。若不符合此项充分条件，则依据临床症状、体征、实验室及影像学检查结果累计赋分，≥8分可临床诊断痛风，可借助计算机人工智能辅助系统快速诊断[34]。
近年来，随着高频超声[35]、双能CT[3]等影像检查手段的广泛应用，发现无症状高尿酸血症患者关节及周围组织可出现尿酸盐晶体沉积甚至骨侵蚀现象，提示无症状高尿酸血症和痛风是一个连续的病理过程。专家小组认为，对于无症状高尿酸血症患者，如影像学检查发现尿酸钠晶体沉积和(或)痛风性骨侵蚀，可诊断为亚临床痛风，并启动相应的治疗。
2006年EULAR指南推荐对年轻起病或有年轻起病家族史的痛风患者，起始降尿酸药物治疗前应检测肾脏尿酸排泄情况，以指导降尿酸药物的选择[36]。传统高尿酸血症的分型多采用肾脏FEUA或24 h尿尿酸排泄量(UUE)单一指标，导致同一患者根据不同的分型方法得到不同的分型结果。2018年中国年轻痛风患者队列研究显示，部分患者UUE>600 mg·d－1·(1.73 m2)－1，FEUA<5.5%，如果按照单一UUE分型，将被归类为生成过多型；如果按照单一FEUA分型，将被归类为排泄减少型[37]。显然依靠单一指标分型，其结果一致性差，不能精准指导临床实践。Ichida及Matsuo等[38]结合临床及基因检测结果，建议高尿酸血症的分型应根据UUE和FEUA综合判定，可分为：(1)肾脏排泄不良型：UUE≤600 mg·d－1·(1.73 m2)－1且FEUA<5.5%；(2)肾脏负荷过多型：UUE>600 mg·d－1·(1.73 m2)－1且FEUA≥5.5%；(3)混合型：UUE>600 mg·d－1·(1.73 m2)－1且FEUA<5.5%；(4)其他型：UUE≤600 mg·d－1·(1.73 m2)－1且FEUA≥5.5%。由于该建议充分考虑了低嘌呤饮食状态下，24 h肾脏尿酸排泄总量和肾脏尿酸排泄率两个指标，分型更加准确，因此，本指南推荐参照上述方法对高尿酸血症进行临床分型。
问题2：无症状高尿酸血症患者起始降尿酸药物治疗的时机和控制目标。
建议无症状高尿酸血症患者出现下列情况时起始降尿酸药物治疗：血尿酸水平≥540 μmol/L(2B)或血尿酸水平≥480 μmol/L且有下列合并症之一：高血压、脂代谢异常、糖尿病、肥胖、脑卒中、冠心病、心功能不全、尿酸性肾石病、肾功能损害(≥CKD2期)(2B)。无合并症者，建议血尿酸控制在<420 μmol/L；伴合并症时，建议控制在<360 μmol/L(2C)。
对于无症状高尿酸血症患者的药物治疗，各国指南观点不一[19,23,39,40,41]，欧美指南[39,40]多不推荐，而亚洲国家如日本、中国[19,23,41]多持积极态度。多项观察性研究结果显示，高尿酸血症与多种疾病的发生、发展相关。血尿酸每增加60 μmol/L，高血压发病相对危险增加1.4倍，新发糖尿病的风险增加17%[42]，冠心病死亡风险增加12%[43]。Meta分析显示，血尿酸水平≤360 μmol/L时痛风发生率为0.8/1 000人年，血尿酸水平≥600 μmol/L时痛风发生率为70.2/1 000人年。血尿酸水平越低，痛风发生率越低，如血尿酸水平长期保持<360μmol/L，痛风发生率明显降低[44]。2019年，Kojima等[45]的多中心前瞻性随机对照研究(FREED)显示，对无症状高尿酸血症患者进行非布司他干预能够显著降低心脑血管不良事件的发生率，并延缓肾功能不全的进展。
问题3：痛风患者起始降尿酸药物治疗的时机及控制目标。
痛风患者，建议血尿酸≥480 μmol/L时，开始降尿酸药物治疗(2C)；血尿酸≥420 μmol/L且合并下列任何情况之一时起始降尿酸药物治疗：痛风发作次数≥2次/年、痛风石、慢性痛风性关节炎、肾结石、慢性肾脏疾病、高血压、糖尿病、血脂异常、脑卒中、缺血性心脏病、心力衰竭和发病年龄<40岁(2B)；建议痛风急性发作完全缓解后2～4周开始降尿酸药物治疗，正在服用降尿酸药物的痛风急性发作患者，不建议停用降尿酸药物(2B)。建议痛风患者控制血尿酸<360 μmol/L，合并上述情况之一时，控制血尿酸水平<300 μmol/L(2B)；不建议将血尿酸长期控制在<180μmol/(2B)。
国内外学者均建议在痛风发作控制2～4周后起始降尿酸药物治疗；已服用降尿酸药物治疗的患者，急性发作期不建议停药[41,46,47,48,49]。针对特殊人群，包括频发性痛风(急性发作≥2次/年)、痛风石、肾石症、发病年龄<40岁、血尿酸水平>480 μmol/L、存在合并症(肾损害、高血压、缺血性心脏病、心力衰竭)等，一经确诊即应考虑降尿酸治疗[17]。
证据显示，患者血尿酸<360μmol/L，1年内痛风复发率<14%，血尿酸>480 μmol/L，年复发率超过50%[50]；血尿酸长期控制在<360 μmol/L时，不仅可使尿酸盐结晶溶解，晶体数量减少、体积缩小，同时还可避免新的结晶形成[51]。有效的降尿酸治疗，还能改善痛风患者的心脏、肾脏合并症，降低死亡率[52]。痛风患者血尿酸控制目标，不同国家和地区指南意见比较统一[18,39,53,54]。2016年EULAR痛风管理推荐意见、2018年中国台湾地区多学科共识[17,18]均建议对血尿酸的管理遵循个体化治疗原则，推荐所有痛风患者血尿酸水平控制<360 μmol/L，严重痛风患者血尿酸水平控制<300 μmol/L，不推荐将血尿酸长期控制在<180 μmol/L。
问题4：高尿酸血症与痛风患者降尿酸药物的选择。
选择降尿酸药物时，应综合考虑药物的适应证、禁忌证和高尿酸血症的分型。推荐别嘌醇、非布司他或苯溴马隆为痛风患者降尿酸治疗的一线用药(1B)；推荐别嘌醇或苯溴马隆为无症状高尿酸血症患者降尿酸治疗的一线用药(1B)；单药足量、足疗程治疗，血尿酸仍未达标的患者，可考虑联合应用两种不同作用机制的降尿酸药物，不推荐尿酸氧化酶与其他降尿酸药物联用(1C)。
别嘌醇是第一个用于高尿酸血症和痛风患者的黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有良好降尿酸效果，尤其适用于尿酸生成增多型的患者。多国指南均推荐别嘌醇为高尿酸血症和痛风患者降尿酸治疗的一线用药，建议从小剂量起始，并根据肾功能调整起始剂量、增量及最大剂量[14,17,20,21,49]。虽然其疗效显著、价格低廉，但在中国人群中使用应特别关注别嘌醇超敏反应(中国台湾地区超敏反应发生率为2.7%[55])，一旦发生，致死率高达30%。已证实，别嘌醇超敏反应的发生与HLA-B*5801存在明显相关性，且汉族人群携带该基因型的频率为10%～20%。因此，对于HLA-B*5801阳性患者，国内外指南均不推荐使用别嘌醇。根据成本-效益分析研究，对亚裔人群使用别嘌醇之前应进行HLA-B*5801基因检测，特别是eGFR<60 ml·min－1·(1.73 m2)－1的高尿酸血症和痛风患者[56,57]。
非布司他为特异性黄嘌呤氧化酶抑制剂，有良好的降尿酸效果[58]，尤其适用于慢性肾功能不全患者。由于其价格昂贵及潜在的心血管风险，欧美指南多推荐非布司他为别嘌醇的替代用药，仅在别嘌醇不耐受或疗效不佳时使用[59]。但随着非布司他价格的降低，以及亚裔人群中其增加心源性猝死风险并无足够的证据[60]，专家组推荐[14,20]非布司他为痛风患者的一线降尿酸药物，起始剂量为20 mg/d，2～4周后血尿酸水平仍未达标，可增加20mg/d，最大剂量为80 mg/d。但在合并心脑血管疾病的老年人中应谨慎使用，并密切关注心血管事件。
苯溴马隆通过抑制肾近端小管尿酸盐转运蛋白1(URAT-1)，抑制肾小管尿酸重吸收，以促进尿酸排泄，特别适用于肾尿酸排泄减少的高尿酸血症和痛风患者。对于尿酸合成增多或有肾结石高危风险的患者不推荐使用。服用苯溴马隆时应注意大量饮水及碱化尿液。由于苯溴马隆在白种人有引起爆发性肝坏死报道[61]，欧洲指南多作为二线药物推荐，但亚裔人中罕有报道，可能与亚裔人群CYP2C9基因多态性不同有关。鉴于此，专家组推荐苯溴马隆作为高尿酸血症与痛风降尿酸治疗的一线用药，建议起始剂量为25 mg/d，2～4周后血尿酸水平仍未达标，可增加25 mg/d，最大剂量为100 mg/d。建议在使用过程中密切监测肝功能，在合并慢性肝病患者中，应谨慎使用苯溴马隆。
对于单药充分治疗血尿酸仍未达标的患者，可考虑联合应用两种不同作用机制的降尿酸药物，以提高尿酸达标率[62]。
问题5：高尿酸血症与痛风患者碱化尿液的方法和控制目标。
建议当高尿酸血症与痛风患者晨尿pH值<6.0，尤其是正在服用促尿酸排泄药物时，定期监测晨尿pH值(2C)，可应用简易尿pH仪自行监测(2C)。pH值<6.0时，建议服用枸橼酸制剂、碳酸氢钠碱化尿液，使晨尿pH值维持在6.2～6.9，以降低尿酸性肾结石的发生风险和利于尿酸性肾结石的溶解(2C)。
低pH尿(尿pH<6)是尿酸性肾结石形成的重要原因。促尿酸排泄药物如苯溴马隆，可导致尿尿酸浓度明显升高，增加尿酸性肾结石形成的风险。尿pH值在24 h内变化较大，应以24 h尿pH值作为金标准，但临床留取24 h尿，患者依从性差[63]。因此建议，晨尿pH值<6.0尤其使用促尿酸排泄药物的患者应定期监测晨尿pH值。已有肾结石的患者，需保持任意时间尿pH值在6.1～7.0，因尿pH>7虽然增加尿尿酸溶解度，但却增加了钙盐结石的发生率，因此推荐高尿酸血症与痛风患者的最佳晨尿pH值为6.2～6.9。有研究显示，便携式pH仪与实验室台式pH检测仪具有较好的一致性，适合家用，但需注意电极的维护[64]。
碱化尿液是预防和溶解尿酸性肾结石的主要方法[18,22,53,65,66]。常用药物为碳酸氢钠和枸橼酸制剂。碳酸氢钠适用于慢性肾功能不全合并代谢性酸中毒患者。剂量0.5～1.0 g口服，3次/d。不良反应主要为胀气、胃肠道不适；长期应用需警惕血钠升高及高血压[19]。血中碳酸氢根浓度>26 mmol/L，将增加心力衰竭的风险；血碳酸氢根浓度<22mmol/L，则增加肾脏疾病的风险。因此，在使用碳酸氢钠碱化尿液过程中，血中碳酸氢根浓度应该维持在22～26 mmol/L。枸橼酸盐制剂主要用于尿酸性肾结石、胱氨酸结石及低枸橼酸尿患者。使用剂量主要根据尿pH值决定，一般用量9～10 g/d，疗程2～3个月。第一次使用前需检查肾功能和电解质，当与保钾利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)降压药、非甾体类抗炎药(NSAID)联用时，易引起高钾血症，应注意监测。禁用于急慢性肾功能衰竭、严重酸碱平衡失调、慢性泌尿道尿素分解菌感染及氯化钠绝对禁用患者。